David McCallum alustas oma näitlejakarjääri 1957. aastal. Ta osales filmides "Violent Playground" (1957), "Robbery Under Arms" (1957) ja "Öö, mida mäletada" (A Night to Remember, 1958).

David McCallum alustas oma näitlejakarjääri 1957. aastal. Ta osales filmides "Violent Playground" (1957), "Robbery Under Arms" (1957) ja "Öö, mida mäletada" (A Night to Remember, 1958).

McCallum'i esimene Ameerikas tehtud film oli John Huston'i lavastatud "Freud the Secret Passion" (1962). Samal aastal sai ta rolli ka Peter Ustinov'i filmi "Billy Budd". Järgneval aastal osales McCallum filmis "Suur põgenemine", kus ta kehastas Eric Ashley-Pitti. 1965. aasta filmis "The Greatest Story Ever Told" täitis ta Judas Iscarioti osa.

Aastatel 1964 - 1968 osales McCallum hittsarjas "The Man From U.N.C.L.E." kehastades Vene agenti Illya Kuryakinit. Tõenäoliselt oli aeg, mil ta selles seriaalis osales, tema karjääri haripunktiks.

McCallum osales veel nii mõneski seriaalis, nende seas näiteks "Colditz" (1972-1974), "Sapphire & Steel" (1979-1982) ja "Run for Your Wife" (1987-1988).

1994. aastal luges McCallum teksti dokumentaalile "Titanic: Algusest lõpuni". See oli tema teine Titanicuga seotud projekt peale 1958. aastal filmis "Öö, mida mäletada" osalemist.
2003. aastast alates on McCallumit näha saanud krimisarjas "NCIS kriminalistid", kus ta kehastab doktor Donald Mallardit.